Filmen følger den falmende skuespiller Elisabeth Sparkle (Demi Moore), som dømmes for gammel og fyres af den brovtende studiekanon Harvey (Dennis Quaid). I desperation takker hun ja, da hun får tilbudt et mystisk stof, The Substance, som en uge ad gangen kan bringe en yngre og forbedret version af hende selv til verden i form af Sue, spillet af Margaret Qualley.

’The Substance’ var en af de mest hypede film på årets Cannes-festival, hvor den vandt prisen for bedste manuskript. IndieWire udråbte den til et »mesterværk« og en »øjeblikkelig klassiker«.